本项目属神经内科血管性认知功能障碍领域。我们早期在1200余例患者的病例对照研究中证实，高同型半胱氨酸、高血糖、低氧血症是认知功能障碍的重要危险因素。同时对这些危险因素与认知功能障碍的关联机制进行了深入研究，并在临床认知功能障碍的防治中实际应用与推广，取得了以下创新性成果: 1.在国内外首次证实，同型半胱氨酸可以减少抗凋亡因子14-3-3蛋白的表达和并增加钙调磷酸酶Calcineurin的活性，导致海马神经元凋亡；14-3-3蛋白的过表达或Calcineurin活性的抑制可使神经元凋亡减少。我们证实，同型半胱氨酸引起的神经元凋亡伴随着细胞内蛋白激酶Camk2b表达的下降，而Camk2b可通过增加低氧诱导因子HIF的转录活性逆转神经元凋亡。高同型半胱氨酸血症更倾向于导致颅内小血管病变，而小血管病变伴发颅内微出血是其导致认知功能障碍的主要原因。根据上述研究结果，我们提出在认知功能障碍的患者中监测同型半胱氨酸水平，并对高同型半胱胺酸的患者补充叶酸治疗。 2.在国内外首次提出，频繁多次低氧可使神经元细胞外腺苷水平降低约50%，导致认知功能障碍，然而这种情况下，低氧诱导因子的转录活性并无明显变化。在对细胞外腺苷代谢和转运关键蛋白的研究中，我们证实细胞外腺苷水平下降的机制是因为频繁多次低氧增加了神经元细胞表面腺苷转运蛋白ENT1的表达所致。根据上述研究结果，我们提出对伴有呼吸睡眠暂停的认知功能障碍患者应积极纠正组织低氧。 3.在国内外首次证实，高血糖可以导致神经元过度自噬，增加细胞外Aβ的沉积，引起神经元损伤；高血糖合并低氧可以显著减少突触蛋白Synaptophysin（Syp）的表达而损伤突触传递功能，导致认知功能障碍，而单纯的高血糖或者低氧均不能导致Syp表达下降。通过对Syp特异的泛素连接酶Siah-1表达的检测和分子生物学干预，我们证实，上述现象的产生是因为高血糖合并低氧导致Siah-1表达增高所致。在临床病例对照研究中，我们明确糖尿病患者约有70%伴发呼吸睡眠暂停综合征，这部分患者认知功能明显减退。根据上述研究结果，我们提出对认知功能障碍的糖尿病患者要合理控制血糖水平并积极纠正组织低氧。 在上述多方位手段的干预下，我们使轻度认知功能障碍患者的痴呆转化率降低到8%，这明显低于12-14%（美国衰老、人口统计学和记忆研究，ADAMS的数据）。上述成果在国内多家三甲医院推广应用，取得了明显的效果。 此项目发表论著100余篇，SCI 收录60余篇，获得国家自然科学基金资助5项，上海市科委项目10余项。举办培训班6次，共培训学员3000余人。目前认知团队已具有博导2名，硕导3名，已培养研究生30余名。