一、本项目属新药药效学，涉及AD防治新药的转化医学研究 阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种最为常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化，其发病率快速上升，带来一系列严重的社会问题和日益严峻的医疗经济负担。开发防治AD的新靶标和多靶点新药；建立符合国际规范的AD靶标新药临床试验平台；提出基于我国AD临床流行病学和循证医学研究的高危人群早期有效干预策略具有重大而迫切的需求。 二、主要创新点 (1)针对系列AD靶标从我国传统中药等发掘一系列有应用价值的天然活性先导物及候选新药，率先发现地黄中异菝葜皂苷元、梓醇等有效活性成分可通过调节M胆碱受体发挥类神经营养因子功能；首次发现中药三七中存在以人参炔醇为代表的天然炔醇，具有神经营养和神经保护作用；首次发现来源于中药山竹皮的α-倒捻子素等不仅可以抑制Aβ聚集，同时能使Aβ寡聚体解聚。 (2)基于多配基拼接策略，针对胆碱酯酶抑制/PAF抗炎/抗Aβ聚集/金属离子螯合/抗氧化等一系列多靶点作用，设计、定向合成和筛选出具有改善AD疾病症状和干预AD病理生理进程双重作用的全新候选新药。国际上首次发现胆碱酯酶的N末端7-20位是诱导Aβ聚集并发挥非酶活性的新位点。 (3)基于纳米仿生技术，国际上首次设计并构建ApoE、GM1等修饰的多功能仿生纳米载药系统，通过脑-区-功能靶向机制安全高效地清除脑内Aβ和发挥神经保护作用，并克服AD靶标药物跨血脑屏障转运的难题。 (4)构建国内首个按国际规范ICH-GCP标准建立的国家重大新药创制科技专项临床试验平台，并率先启动AD诊断分子影像学和生物标志物金标准开展临床试验，牵头主持国内全部三个1类抗AD化学新药的II-III期临床试验，为我国AD靶标新药注册和上市后药物再评价作出重要贡献。 (5)建立社区临床流行病学研究基地和高质量的人群（AD患者、MCI人群及正常人群）生物样本库，开展中国人群AD环境和遗传危险因素的流行病学和循证医学研究，运用组学和生物信息学技术发现AD早期干预的生物标志物和药物靶标，寻找符合我国人群特点的AD干预新策略。 三、应用推广情况 ⑴共发表论文211篇，总引证超1700次，其中115篇SCI论文总IF超过385分；20篇代表性论文篇均IF达5.57，被正面引证349次；主编或副主编相关学术专著及规划教材15部。 ⑵已获得美国、欧盟、日本等国际国内授权发明专利10项，申请16项；获中国计算机软件著作权4项。 ⑶与企业共同开发具有自主知识产权的AD靶标新药3项，其中已完成Ⅱ期临床试验1项；AD靶标药物重定位的专利许可转让1项；主持完成抗AD新药和上市药的临床试验10余项。 ⑷建立和培训各种AD新药临床试验和门诊神经心理量表的评估规范，并在国内医疗机构广泛推广，也被国外同行所介绍引用。 ⑸共培养博士后、研究生60余名。在国内外学术会议及世界老年痴呆日作专题报告或科普讲座100余次。主办专注于神经退行性疾病转化研究领域的国际杂志Transl. Neurodegener.，已被Pubmed及ESCI收录。