项目所属科学技术领域 肺癌位居恶性肿瘤死因的首位。近年研究提示肿瘤乏氧是影响肿瘤发生、发展的重要机制。但目前针对肿瘤乏氧仍然缺乏有效的干预治疗。本研究小组在对肺癌局部缺氧机制的研究发现肿瘤缺氧造成局部肾素-血管紧张素系统（RAS）失衡，并导致肺癌增殖、转移能力变化。我们从临床首先发现肺癌患者存在局部RAS功能失调，进一步利用分子生物学方法，验证肿瘤低氧通过HIF-1α转录水平调节RAS系统关键酶基因表达，从而影响肿瘤细胞侵袭浸润能力。并在体内、体外水平进一步证实对低氧与ACE/ACE2拮抗途径的相关性与肿瘤进展以及抗肿瘤药物耐药关系，为从抑制低氧途径减少肿瘤侵袭转移的角度探讨相关药物作用，为潜在药物临床应用提供相关思路及理论依据。 主要内容与特点 （1）国际上首次系统研究并阐明低氧影响肿瘤局部RAS系统对肿瘤的影响及其意义。提出低氧通过HIF-1α转录水平调节RAS系统关键酶基因表达，国际上率先提出并证实低氧通过HIF-1α在转录水平直接调控ACE基因，通过下游效应分子AngII反馈调节ACE2，并与细胞迁移浸润能力相关。 （2）在国际上首次证明肺癌组织存在局部RAS系统失衡，包括ACE/AngII/AT1与ACE2/Ang1-7/Mas轴相关成分失衡，并且与肺癌分期、临床预后相关，为进一步研究其干预应用提供临床依据。 （3）在前期干预靶点选择方面，针对RAS系统主要成分，分别在动物以及体外水平，在国内首次系统阐明ACE2/Ang1-7/Mas轴对肺癌浸润迁移的影响，并在相关分子水平进行系统机制研究。 （4）深入探讨低氧对肺癌局部RAS系统调节机制。首先提出低氧对肺癌细胞RAS系统成分存在双相调节作用，并在体外实验进一步验证不同拮抗剂对肿瘤乏氧的抑制作用。 （5）针对RAS系统成分对肺癌上皮-间质转化中的作用机制做深入探索，结果证实ACE2抑制上皮-间质转化机制，并进一步抑制肿瘤转移能力，相关结果已在动物模型水平进行验证，为进一步肺癌个体化治疗提供理论依据。 （6）研究并探索局部RAS系统改变对肿瘤耐药的影响，结果提示低氧导致局部RAS系统成分失衡与肺癌对抗血管生成药物耐药相关。 （7）相关低氧装置获得专利1项（ZL2010 2 0607859.6） 应用推广情况 相关研究成果已在国内外期刊发表论文64篇，其中SCI收录16篇，论文被他引175次。相关论著发表于Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，Am J Respir Cell Mol Biol.等呼吸系统权威杂志。相关研究成果被国际权威杂志如Physiol Rev、Arterioscler Thromb Vasc等引用。参与编写《肺部肿瘤学》等相关专著。研究内容获得多项国家级及市级课题资助，包括国家自然基金资助5项。研究相关低氧研究装置获得国家专利一项。本研究项目锻炼培养了大批青年研究人员，2009年1人获得上海优秀博士毕业生，全国优博推荐，2011年1人获得医学院"博士创新基金"1项。