本项目属于消化病学领域。病毒感染等各种病因可导致肝脏慢性炎症，进而发展为肝纤维化或肝硬化，最终可进展为肝癌。遏制肝脏"炎-癌"演变的关键环节，将有效阻断慢性肝病和肝癌发展进程，显著改善肝病患者预后。在国家自然科学基金重点项目等39项国家级和省部级基金资助下，我们对肝脏"炎-癌"演变机制及其防治方法进行了深入研究。 一、分析肝脏"炎-癌"临床演变过程，提高肝癌诊断和预后评估准确性 发现HBV和HCV合并感染使罹患肝癌的风险增加35.7倍；率先发现HNF4α和miR-370表达水平与患者临床恶性表型和总体预后显著相关，HNF4α是肝癌术后复发转移的独立危险因素，联合检测HNF4α与RelA可明显提高肝癌预后评估的准确性。结果发表在Hepatology、Br J Cancer等期刊，被德国乙肝诊疗指南、沙特肝癌诊疗指南引用。 二、深入研究慢性肝病发病机制，为肝病诊治提供新靶点和新标准 发现多个miRNA表达失调及肝窦微环境中生物力学与肝星状细胞活化的关系；发现HNF4α通过抑制上皮间质转型减轻大鼠肝纤维化、逆转早期肝硬化，提出利用转录因子治疗肝纤维化及肝硬化的新策略；发现血清-腹水白蛋白梯度（SAAG） 阈值12.5 g/L更适合我国肝硬化腹水的鉴别诊断，SAAG 18.5 g/L预测食管曲张静脉出血的敏感度高达96.3%。结果发表于Gut等期刊，为肝病诊治提供新靶点和新标准。国内外专家认为应用HNF4α可为临床治疗肝纤维化提供新手段。 三、系统阐明肝细胞核因子家族在肝脏"炎-癌"演变中的作用，提出肝癌防治新策略 肝细胞核因子家族（HNFs）是一组对肝细胞分化和生物学功能维持起关键作用的转录因子。首次明确HNF4α可阻断大鼠肝癌的发生；发现上调HNF4α等HNF家族成员表达均可诱导肝癌细胞向正常肝细胞分化，显著抑制肝癌的生长和转移；阐明HNF4α抑制肝脏"炎-癌"演变的分子机制。率先提出利用肝细胞分化相关转录因子诱导分化治疗肝癌的新策略，得到国内外专家高度评价。结果发表在Hepatology等期刊，获2项国家发明专利，有望为临床防治肝癌提供新型药物。 四、筛选并改造苦参碱同系物，为肝脏"炎-癌"防治提供有效药物 率先报道苦参碱同系物有效防治肝脏炎症和纤维化，逆转肝癌细胞的恶性表型，显著改善荷瘤小鼠恶病质；以槐果碱为先导化合物进行结构改造，筛选获得药理活性强约100倍的衍生物MASM；首次发现MASM特异结合并通过稳定核糖体蛋白RPS5水平而发挥抗肝纤维化作用，明确RPS5是肝纤维化治疗新靶点。结果发表在Hepatology等期刊，获国家发明专利1项，MASM获国家科技重大专项重大新药创制候选药物研究资助。 本项目在Hepatology、Gut等SCI期刊发表论著30篇，总影响因子128，其中影响因子10以上6篇，发表中文核心期刊论文33篇，总他引690次， 其中SCI他引297次，被3个国际指南引用；主编《临床肝脏病学》，获国家发明专利3项；查新检索认为本项目总体达到国际先进水平，在肝癌诱导分化治疗、肝细胞核因子治疗肝病、苦参碱类化合物及其靶点研究3个主要研究方向居国际领先地位；相关技术在国内50余家单位推广应用。本项目成果对提升我国肝病研究的国际学术影响力发挥了重要作用。